كيف يمكن لعنصر غذائي شائع أن يساعد الأورام على الهروب من جهاز المناعة

اكتشف العلماء كيف يمكن لمستقلب فيتامين (أ) أن يثبط المناعة المضادة للسرطان.

العلماء في جامعة برينستون اكتشف فرع من معهد لودفيغ لأبحاث السرطان طرقًا جديدة يمكن من خلالها استخدام جزيء مشتق من فيتامين أ، متحول بالكامل من الريتينويك. حامض‎يتعارض مع قدرة الجهاز المناعي على مقاومة السرطان. ويظهر عملهم أن هذا المركب يمكن أن يضعف الاستجابات المناعية الطبيعية المضادة للسرطان، وفي ظل ظروف معينة، يقلل من فعالية فئة واعدة من لقاحات السرطان.

كانت مستقلبات فيتامين أ، والتي تسمى أيضًا الرتينوئيدات، موضوعًا للنقاش في الطب منذ فترة طويلة، حيث تشير الدراسات إلى آثارها المفيدة والضارة. تساعد النتائج الجديدة، التي تم الإبلاغ عنها عبر دراستين منفصلتين، في توضيح هذا الجدل الطويل الأمد. كما أنها تمثل خطوة مهمة نحو تطوير أول مرشحين للأدوية قادرين على إغلاق مسار الإشارات الخلوية الناتج عن حمض الريتينويك.

دراستان متكاملتان

إحدى الدراسات المنشورة في علم المناعة الطبيعة ويركز البحث الذي يقوده الباحث في جامعة لودفيغ برينستون ييبين كانغ وطالب الدراسات العليا تساو فانغ، على حمض الريتينويك الذي تنتجه الخلايا الجذعية (DC) داخل الجهاز المناعي. وجد الفريق أن هذا الجزيء يغير سلوك DC بطريقة تعزز التحمل المناعي تجاه الأورام. ونتيجة لذلك، تصبح الاستجابات المناعية التي تهاجم الخلايا السرطانية عادة ضعيفة.

هذا التحمل المناعي يقوض بشكل مباشر لقاحات الخلايا الجذعية، وهو نوع من العلاج المناعي المصمم لتحفيز الاستجابات القوية المضادة للورم. يصف الباحثون أيضًا إنشاء واختبار ما قبل السريري لمركب جديد يمنع إنتاج حمض الريتينويك في كل من الخلايا السرطانية والخلايا الجذعية. يعمل الدواء، المعروف باسم KyA33، على تحسين أداء لقاحات DC بشكل كبير في الدراسات على الحيوانات وقد يعمل أيضًا كعلاج مناعي مستقل للسرطان.

الدراسة الثانية، بقيادة مارك إسبوزيتو، طالب الدراسات العليا السابق في مختبر كانغ، ونشرت في iScienceيصف كيف قام الباحثون بتصميم واختبار الأدوية التي تمنع إنتاج حمض الريتينويك بشكل منهجي، مما يؤدي بشكل فعال إلى إسكات إشارات الريتينويد داخل الخلايا.

على الرغم من أن الرتينوئيدات قد تمت دراستها منذ أكثر من مائة عام، إلا أن محاولات صنع أدوية تمنع إشاراتها بشكل آمن وفعال باءت بالفشل مرارا وتكرارا. تغلبت استراتيجية اكتشاف الأدوية الموضحة في هذه الدراسة على تلك التحديات وكانت بمثابة الأساس لتطوير KyA33.

وقال كانغ: “تكشف النتائج التي توصلنا إليها مجتمعة عن التأثير الواسع لحمض الريتينويك في تخفيف الاستجابات المناعية ذات الأهمية الحيوية للسرطان”. “في استكشاف هذه الظاهرة، قمنا أيضًا بحل تحدي طويل الأمد في علم الصيدلة من خلال تطوير مثبطات آمنة وانتقائية لإشارات حمض الريتينويك وإثبات المفهوم قبل السريري لاستخدامها في العلاج المناعي للسرطان.”

التسامح القاتل

يتم إنتاج حمض الريتينويك بواسطة إنزيم يسمى ALDH1a3، والذي يوجد بشكل متكرر بمستويات عالية في الخلايا السرطانية البشرية. ينتج الإنزيم المرتبط ارتباطًا وثيقًا، ALDH1a2، نفس الجزيء في أنواع معينة من البلدان النامية.

بمجرد إنتاجه، يرتبط حمض الريتينويك بمستقبلات في نواة الخلية ويطلق سلسلة من الأحداث الجزيئية التي تغير كيفية التعبير عن الجينات. في القناة الهضمية، من المعروف أن حمض الريتينويك الذي تصنعه الخلايا الجذعية يعزز تكوين الخلايا التائية التنظيمية (Tregs)، والتي تساعد على منع تفاعلات المناعة الذاتية الضارة. لكن حتى الآن، لم يفهم العلماء بشكل كامل كيفية تأثير حمض الريتينويك على الخلايا الجذعية نفسها.

تلعب الخلايا الجذعية دورًا مركزيًا في تنسيق الدفاعات المناعية. يقومون بمسح الجسم باستمرار بحثًا عن علامات العدوى أو السرطان. وعندما يواجهون خطرًا، يقومون بتكسير البروتينات المرتبطة بالمرض، والمعروفة باسم المستضدات، وتقديمها إلى الخلايا التائية. تعمل هذه العملية على تنشيط الخلايا التائية، مما يمكنها من البحث عن الخلايا المصابة أو السرطانية وتدميرها.

لماذا غالبًا ما تفشل لقاحات DC؟

يتم تصنيع لقاحات الخلايا الجذعية عن طريق جمع الخلايا المناعية غير الناضجة من دم المريض وزراعتها في المختبر. يتم تعريض هذه الخلايا لمستضدات السرطان المأخوذة من ورم المريض نفسه، بهدف تدريبها على التعرف على السرطان ومهاجمته بمجرد إعادته إلى الجسم.

من الناحية النظرية، يجب أن يؤدي هذا النهج إلى استجابة مناعية قوية. في الواقع، غالبا ما تسفر لقاحات DC عن نتائج مخيبة للآمال، حتى مع قيام العلماء بتحسين قدرتهم على تحديد مستضدات السرطان الأكثر صلة. كشف فانغ وكانغ وزملاؤهما، بما في ذلك إسبوزيتو ومدير فرع برينستون جوشوا رابينوفيتش، عن السبب الرئيسي لهذه المشكلة.

قال فانغ: “اكتشفنا أنه في ظل الظروف المستخدمة عادة لإنتاج لقاحات DC، تبدأ الخلايا المتغصنة المتمايزة في التعبير عن ALDH1a2، مما ينتج مستويات عالية من حمض الريتينويك”. “إن مسار الإشارات النووية الذي ينشطه يقوم بعد ذلك بقمع نضوج DC، مما يقلل من قدرة هذه الخلايا على تحفيز مناعة مضادة للورم. من المحتمل أن تساهم هذه الآلية غير المعروفة سابقًا في الأداء دون الأمثل إلى حد كبير للقاحات DC ولقاحات السرطان الأخرى التي شوهدت مرارًا وتكرارًا في التجارب السريرية. “

ومما يزيد الوضع تعقيدًا حقيقة أن حمض الريتينويك الصادر عن البلدان النامية يشجع أيضًا على تكوين البلاعم. هذه الخلايا المناعية أقل فعالية من الخلايا الجذعية في زيادة الاستجابات المضادة للسرطان. ومع تراكم الخلايا البلعمية بدلاً من الخلايا الجذعية، تنخفض الفعالية الإجمالية للقاحات DC بشكل أكبر.

وأثبت الباحثون أن حجب ALDH1a2، إما عن طريق تعطيل الجين أو باستخدام KyA33، يعيد نمو الخلايا الجذعية الطبيعية ووظيفتها. ولدت لقاحات DC المحضرة في وجود KyA33 استجابات مناعية قوية خاصة بمستضد في نماذج الفئران من سرطان الجلد. هذه الاستجابات أخرت تكوين الورم وأبطأت تطور المرض. عند تناوله مباشرة، يعمل KyA33 أيضًا من تلقاء نفسه كعلاج مناعي، مما يقلل من نمو الورم في الفئران.

حل مفارقة قديمة

يعد تطوير مثبطات ALDH1a2/3 بحد ذاته إنجازًا ملحوظًا. من بين عشرات المسارات الكلاسيكية لإشارة المستقبلات النووية، كان المسار الذي تم تنشيطه بواسطة حمض الريتينويك هو أول مسار من نوعه يتم اكتشافه، لكنه يظل المسار الوحيد الذي لم يتم استهدافه بنجاح بواسطة الدواء بعد.

ال iScience تصف الورقة نهجًا هجينًا حسابيًا وواسع النطاق لفحص الأدوية، اتبعه إسبوزيتو وكانج وزملاؤه لتطوير مثبطاتهم. باستخدام الأداة الفريدة التي توفرها هذه المركبات الجديدة، تمكن الباحثون من حل المفارقة الواضحة للإشارات النووية الريتينويدية في السرطان.

لقد ثبت أن حمض الريتينويك يحفز توقف نمو الخلايا السرطانية وموتها في مزارع الخلايا المختبرية، وهو الاكتشاف الذي عزز فيتامين أ بفاعلية مضادة للسرطان في المخيلة الشعبية. من ناحية أخرى، تشير أدلة متعددة، بما في ذلك نتائج التجارب السريرية الكبرى، إلى أن تناول كميات كبيرة من فيتامين أ يزيد بالفعل من الإصابة بالسرطان (و أمراض القلب والأوعية الدموية) والوفيات ذات الصلة. علاوة على ذلك، يرتبط التعبير المرتفع عن إنزيمات ALDH1A في الأورام بضعف البقاء على قيد الحياة عبر أنواع متعددة من السرطان. لحل هذه المفارقة، حاولت الكثير من الأبحاث، دون نجاح يذكر، فصل دور إنزيمات ALDH1A في الخلايا عن إنتاج حمض الريتينويك.

قال إسبوزيتو: “تكشف دراستنا عن الأساس الميكانيكي لهذه المفارقة”. “لقد أظهرنا أن ALDH1a3 يتم التعبير عنه بشكل مفرط في أنواع مختلفة من السرطان لتوليد حمض الريتينويك، لكن الخلايا السرطانية تفقد استجابتها لإشارات مستقبلات الريتينويك، وتتجنب آثارها المحتملة المضادة للتكاثر أو التمايز. وهذا ما يفسر، جزئيًا، مفارقة تأثيرات فيتامين أ على نمو السرطان”.

استهداف البيئة الدقيقة للورم

والجزء الآخر، كما وجد إسبوزيتو وكانغ وزملاؤه، هو أن حمض الريتينويك لا يؤثر على الخلايا السرطانية نفسها، بل يتم إفرازه في البيئة الدقيقة للورم لقمع الاستجابة المناعية المضادة للسرطان. إحدى الطرق للقيام بذلك هي تعطيل استجابات الخلايا التائية للسرطان.

ولإثبات ذلك، أظهر الباحثون أن مثبطات ALDH1a3 الجديدة تعمل كعلاج مناعي قوي في نماذج الفئران السرطانية عن طريق تحفيز الجهاز المناعي لمهاجمة الأورام.

وقال كانغ: “من خلال تطوير الأدوية المرشحة التي تمنع بشكل آمن وبشكل خاص الإشارات النووية من خلال مسار حمض الريتينويك، فإننا نمهد الطريق لنهج علاجي جديد للسرطان”.

أطلق إسبوزيتو وكانج شركة للتكنولوجيا الحيوية، كايوثيرا، لجلب مثبطات ALDH1A الجديدة إلى العيادات لعلاج أمراض متعددة معروفة أن حمض الريتينويك يحفزها، بما في ذلك السرطان والسكري وأمراض القلب والأوعية الدموية.

المراجع: “استهداف إشارات حمض الريتينويك الاستبدادي عن طريق تثبيط ALDH1A2 يعزز فعالية لقاح الخلايا الجذعية المضادة للأورام” بقلم تساو فانغ، مارك إسبوزيتو، أولريك هارس، روبرت تي. كريستيا، جوشوا د. رابينوفيتش ويبين كانغ، 5 يناير 2026، علم المناعة الطبيعة.
دوى: 10.1038/s41590-025-02376-4

“تطوير مضادات مسار المستقبلات النووية الريتينويد من خلال استهداف ألدهيد ديهيدروجينيز 1A3” بقلم مارك إسبوزيتو، كاو فانغ، يونغ وي، ألفونسو بوزان، كلوديا بيتو، شياويانغ سو، يوشيا إي هوتون، تافيس ريد، شيانغ هانغ، إنريكو د. بيريني، وين وانغ، شياو بينغ تشينغ، يان بان، جيانشي يو، مورين كين، ماليني مانوهاران، جون براودفوت، إليانا إم كريستيا ويبين كانغ، 3 أكتوبر 2025، iScience.
دوى: 10.1016/j.isci.2025.113675

وذكرت الدراسة في علم المناعة الطبيعة تم دعمه من قبل معهد لودفيغ لأبحاث السرطان، ومؤسسة بروستر، ومؤسسة سوزان كومين، وأبحاث سرطان الثدي ميتافيفور، ومؤسسة أبحاث سرطان الثدي وجمعية السرطان الأمريكية.

وذكرت الدراسة في iScience تم دعمه من قبل معهد لودفيغ لأبحاث السرطان، ومؤسسة نيوجيرسي الصحية، ومؤسسة بروستر، ومؤسسة سوزان كومين، ومؤسسة أبحاث سرطان الثدي، وجمعية السرطان الأمريكية، والمؤسسة الوطنية للعلوم.

لا تفوت أي اختراق: انضم إلى النشرة الإخبارية SciTechDaily.
تابعونا على جوجل و أخبار جوجل.